Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC) y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han identificado un proceso que puede contribuir a la resistencia de los pacientes a un fármaco dirigido al gen ‘Kras’, presente en varios tipos de cánceres humanos, entre ellos el de pulmón y páncreas.  

Para los científicos, identificar los mecanismos de resistencia frente a los tratamientos contra ‘Kras’ es un conocimiento clave para facilitar el diseño de terapias dirigidas más eficaces. La investigación sugiere la idoneidad de diseñar terapias combinadas cuando los niveles de una proteína, en este caso ‘KSR’, son altos en las células con el gen ‘Kras’ mutado.

Aunque la investigación sobre ‘Kras’ ha sido continua durante las últimas cuatro décadas, no se ha conseguido avanzar en el diseño eficaz de fármacos dirigidos a inhibir este gen cuando está mutado durante mucho tiempo. Por ello, sigue siendo crucial aumentar la comprensión de los mecanismos biológicos que determinan la actividad de este gen.

Aun con estas dificultades para el desarrollar fármacos, hace unos años se logró un avance significativo, al desarrollarse el primer inhibidor eficaz para una de las múltiples formas de la proteína generada por el gen, en concreto la denominada ‘KrasG12C’. Por tanto, en la actualidad se cuenta con estrategias para diseñar terapias dirigidas al gen gracias al inhibidor ‘sotorasib’, que actúa sobre dicha proteína. De hecho, ‘sotorasib’ ha sido aprobado en el año 2021 por la Food and Drug Administration (FDA) y a principios de 2022 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que son las agencias responsables de la regulación de medicamentos en Estados Unidos y en la Unión Europea.

A pesar de este avance, en los estudios clínicos se está constatando que los pacientes acaban desarrollando resistencia al fármaco, por lo que el tratamiento pierde su efectividad. La investigación desarrollada por Matthias Drosten, investigador principal del Centro de investigación del Cáncer, y científico titular del CSIC, profundiza en los mecanismos moleculares que pueden explicar el desarrollo de la resistencia de los fármacos dirigidos a ‘Kras’. En concreto, los últimos resultados obtenidos cuando desarrolló su investigación en el Grupo de Oncología Experimental del CNIO demostraron que estos inhibidores pierden eficacia cuando la célula que porta el oncogén ‘Kras’ tiene niveles elevados de la proteína ‘KSR’.

“Dado que la proteína ‘KSR’ modula la respuesta a la inhibición de ‘Kras’ en el cáncer, los niveles de expresión de la proteína ‘KSR’ deben tenerse en cuenta cuando se produce la resistencia al fármaco”, según resaltó Drosten. “En tal caso, podrían considerarse otros inhibidores que actúen contra proteínas alternativas”. Además, cuando se detecten niveles elevados de ‘KSR’ en pacientes portadores de ‘Kras’ mutado en enfoques de medicina personalizada, una terapia combinada específica podría ser “más prometedora”.

Por otra parte, el estudio demostró que esta proteína posee “propiedades inesperadas” que afectan a la proliferación celular incontrolada. Cuando las células tumorales tienen altos niveles de expresión de esta proteína, las células tumorales dependen menos de ‘Kras’. Los investigadores han de confirmar la sospecha de que esta proteína afecta a la eficacia de otros inhibidores que bloquean otros oncogenes que actúan por encima de ‘Kras’, es decir, “que bloquean otros oncogenes que por sí mismos causan la activación de ‘Kras’".

Matthias Drosten, incorporado recientemente al Centro de Investigación del Cáncer como investigador principal, desarrolló esta investigación en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en colaboración con el grupo del doctor Mariano Barbacid.